やっぱり人にうつるらしい狂牛病=プリオンの知識(VER2)

狂牛病(mad cow disease)は牛の遅延性・致死性の神経疾患で、脳組織がスポンジ状になってしまうところから Bovine Spongiform Encephalopathと呼ばれています。羊のスクレイピー同様プリオンという病原体によって伝播されます。イギリスでは牛の飼料に羊の骨などを砕いたものを混ぜて与えていた時期があったそうで、これによって羊から種の壁を越えて感染したことが考えられます。
1996.10.24日号のNatureによれば、「狂牛病が人に感染し、その結果新型のCJD(クロイツフェルドヤコブ病)が発症した可能性を強く支持する証拠」が得られました。つまり、やっぱり狂牛病は牛から人にうつっていたらしいのです。その証拠は、プリオン蛋白質にくっついている糖鎖(糖の成分が長くつながったもの)のパターンを、1)中年以降に発症する今まで知られていたCJD、2)最近イギリスなどで見つかった若年性のCJD、3)牛の狂牛病について調べると、2)と3)は一致するのに、1)はそれらとは明らかに異なっている、というものです。科学的にはさらに別の証拠が出てくることが必要ですが、この結果はかなりの確度で狂牛病のプリオンが人に伝播した事を示唆しています。今後新型のCJDの患者がイギリスなどで(スイスでも結構出ているらしい)どの程度出てくるかで、この病気が終息するか、蔓延するかどうかがわかるものと思われます。

プリオンとは?

簡単に言うと我々の体の中で普通に作られている蛋白質の一つが、変な形に折り畳まれたものです。プリオンによる病気は我々の体の部品自体の異常が病気を生むという点で、ガンによく似ていますが、遺伝子自体にはなんら変異がないことががんと大きく異なります。プリオンを構成する蛋白質ではじめに見つかったものは PrP(Protease-resistant protein)と呼ばれるもので、通常は神経活動に重要な役割をしているらしいことが分かっています。病原体型のPrPは正常型に比べてβシートという構造を多く含み、熱・酸・タンパク質分解酵素などの攻撃に対して耐性を有しています。病原体型のプリオンは正常型のPrPの折り畳み方を自分を鋳型に変えてしまうと考えられており、これによって神経機能に必要な正常型蛋白の機能が失われ、また異常蛋白が蓄積し、脳細胞が死滅してスポンジ状になってしまうようです。このようにプリオンは、核酸を持たない遺伝性因子で、今までの生物学のセントラルドグマ(DNA-RNA-蛋白質という遺伝情報の流れ)を覆す非常に注目すべき性質を有しています。最近では、PrP以外に酵母などにも同じ様な挙動を示す因子が存在することが明らかにされています。プリオンは1982年、カルフォルニア大学サフランシスコ校のS.B.Prusiner教授らの大変な努力の末、発見・同定されました。この人は頭がすかすかになって死ななければ、きっとノーベル賞をもらうでしょう。

プリオンの関係する病気

 
病気
プリオンが原因?
自然界の宿主
実験上の宿主
潜伏期間
スクレイピー
yes
ヒツジ、ヤギ
マウス、ハムスター、サル
2カ月->2年
クロイツフェルド・ヤコブ病
yes
ヒト
類人猿、サル、マウス、ヤギ、モルモット
4カ月->20年
クールー
probably
ヒト
類人猿、サル
18カ月->20年
ゲルストマン・ストロイスラー症候群
yes
ヒト
類人猿、サル
>18カ月
感染性ミンク脳症
yes
ミンク
サル、ヤギ、ハムスター
5カ月->7年
慢性やせ病
probably
シカ、オオシカ
シロイタチ
>18カ月

スクレイピーは1732年に最初に報告されたヒツジの遅延性脳症で、発症したヒツジは動きが鈍くなる、体をこすりつけて毛が抜ける、震えを起こす、足を高く挙げて歩く、立てなくなるなどの運動障害を引き起こし、最終的に死に至る。発症したヒツジの脳を解剖すると、神経細胞の死滅と共に、脳幹部の空胞化、アミロイド用繊維の形成が認められる。ヒツジは牧場内で出産し胎盤を放出する。ごく希に自発的に生じたスクレイピーを持つヒツジの胎盤により汚染された牧草を、他のヒツジやオオシカ、ヤギなどが食べることにより、プリオンが水平伝播して病気が広がった可能性がある。
クールーはパプアニューギニア高地の原住民フォレ族(特に小児と女性)の間に多発していた奇病で、NIHのガジュセック博士(ノーベル賞受賞)によって見出された。症状は、今となってみれば新型CJDに良く似ており、若齢で発病し、ふるえ・意識障害・運動障害・痴呆などが起こる。原因は、フォレ族(特に女性)の習慣である、死者の脳を食べる行為にあった。フォレ族の発見後、この習慣を止めさせたところこの病気の発生が激減した。小児への発症はこの病気が母胎から垂直感染する可能性を示している。
感染ミンク脳症は、狂牛病と非常に良く似た経緯で発生したものと思われる。1940年ごろからアメリカのミンク農場で、病死した羊の死体を飼料として与え初め、その後その飼料を食べたミンクの間で大発生した。似たようなこととしては、狂牛病発生と時を同じくして、英国・ブリストル動物園の動物達にも同様の遅発性海綿状脳症が発症している。


以上を総合すると、プリオンがいかに変わり者で、今まで人類が出会った中でも類を見ない病原体であるかが分かる。これに感染した場合、今の所治す方法はない。特に潜伏期間が長いのが厄介である。

その他のトピックス


1)プリオン変異の無細胞再構成系。
正常型プリオン蛋白質が、試験管内で病原体型プリオンの存在下、病原体型のコンフォメーションに変化することが示された。
2)酵母のプリオン様遺伝因子。
酵母のpsi及び[URE3]という核外遺伝要素の実体が、実は酵母のプリオンであることが判明した。これらの遺伝子産物の蛋白には、二つのコンフォメーションがあり、一方が活性型(正常型)で、もう一方が不活性型(病原体型、タンパク質分解酵素に耐性)である。正常型は通常の細胞機能を持っているが、酵母間の交配(接合という)により不活性型蛋白を持つ酵母細胞と細胞質の交換を行うと、不活性型の因子を鋳型にした蛋白コンフォメーションの変換が起こり、細胞内の大半の酵母プリオン蛋白質は不活性型になってしまう。このコンフォメーション変化には、折り畳み蛋白質(シャペロン)という因子の一種であるHSP104が関与しているらしい。興味深いことに、HSP104を不活性型プリオン蛋白の発現している細胞内で大量発現すると、不活性型から活性型への回復が起こる。したがって、特定シャペロンの大量投与により、高等動物のプリオン病を治癒する方法の理論的根拠は存在する。
3)PrP(正常型)の立体構造。(まだ論文にしか出て来てない様子)


今後と注意すべき点


狂牛病はなぜ世に出て来たのだろうか。人への感染がかなり確実になってきた現在、我々はどの様に狂牛病に対処すべきなのだろうか。これらの点について考えてみたい。
狂牛病の起源(推測)
私個人は、昨今のエイズやエボラウイルス、および狂牛病の出現は、人間社会の発展によってもたらされたものではないかと考えている。エボラ出血熱の場合は、ノンフィクション・「ホット・ゾーン」の主張でもあるが、それまでは人間社会とは隔離されていたウイルスが密林の開発により人間社会と比較的近い距離にまで達するようになり、新しい宿主として現在最も高密度で存在する大型動物の一種であるヒトが選ばれた可能性が存在する。狂牛病の場合も、生産効率を求めるあまり本来草食動物である牛に動物性蛋白質を与えたことに端を発している。狂牛病のさらに原因であると考えられるスクレイピーにしても、牧場という限られた場所でヒツジが胎盤を放出し、それに汚染された草を食べることによって状況が悪化したのかもしれない。現代社会のようにもともとの自然界からかけ離れた環境の元では、我々の体が防ぎようもない新しい病原体が蔓延する可能性がある事を、我々はこれからもっと強く認識しなければならないだろう。
狂牛病への対処
狂牛病の原因であるプリオンは、病原体としてはかなり感染力が低いものと考えられる。従って感染した牛の脳を食べるなどの濃密な接触をしなければうつることはほとんどないといって良いのではないだろうか。ただし、最近出て来た感染力の弱い病原体(HIVなど)は、感染してから発病するまでの潜伏期間が長いのが特徴である。従って、狂牛病に感染したあるいは感染した牛と濃密な接触を持った他の牛などは、できるだけ早く焼却するなどの方策を採るべきである。この段階で、経済的理由や宗教的理由(スイスで処分を検討している牛を、インドのヒンドゥー宗教団体がスイス政府の補助金を用いて引き受け、インドで生かすことを申し出ている)などで処分を限定的なものにすると、後に禍根を残すことになる。また、感染した牛を迅速に見分ける新しい検査キットの開発なども必要になるだろう。さらに今後のイギリスなどでの新たな患者の出現を注意深く見守り、今後の動向を知ることも重要である。
狂牛病を自主的に予防する策としては、最も極端な方法の1)牛肉を食べない事以外に、2)生産地や飼育方法のはっきりしたものを食べる、3)脊髄や脳などの神経細胞にプリオンが多く含まれるので、これらの組織を含む内臓肉は食べない、事が考えられる。ちなみに我々が通常食用としている肉(骨格筋)については、ほとんどプリオンの感染力価が報告されていない(WHOデータ、Haslow et al., 1980, 1982)。
最後に、狂牛病の原因であるプリオンの実体が、基礎的科学研究としてこの様な社会問題になる以前に明らかにされてきたことを重視したい。基礎研究はすぐに商売や産業に結びつきにくい研究で、何のためにやっているのかという批判を受けやすい。しかし、自然界は人間が予想するよりはるかに深遠で、複雑で且つ狡猾である。我々は、自然を支配しているなどと心にも思ってはならないと同時に、常に自然に耳を傾ける科学の心を大事にしていかなければならないのだ。

その他の情報へのリンク集

参考文献
  1. Science 216: 136-44 (1982) Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. S. B. Prusiner MEDLINE文献要旨へ: プリオン発見の歴史的論文。
  2. Science 218: 1309-11 (1982) Identification of a protein that purifies with the scrapie prion. D. C. Bolton, M. P. McKinley & S. B. Prusiner
    PrP蛋白質の発見と同定。
  3. Cell 38: 127-34 (1984) Purification and structural studies of a major scrapie prion protein. S. B. Prusiner, D. F. Groth, D. C. Bolton, S. B. Kent & L. E. Hood
    PrP蛋白質の精製。
  4. Cell 40: 735-46 (1985) A cellular gene encodes scrapie PrP 27-30 protein. B. Oesch, D. Westaway, M. Walchli, M. P. McKinley, S. B. Kent, R. Aebersold, R. A. Barry, P. Tempst, D. B. Teplow, L. E. Hood & S.B. Pruisiner
    PrP蛋白質をコードする宿主遺伝子の発見。PrPが宿主に由来するものであることが示された。
  5. Science 248: 226-9 (1990) Unusual topogenic sequence directs prion protein biogenesis. C. D. Lopez, C. S. Yost, S. B. Prusiner, R. M. Myers & V. R. Lingappa
    PrP遺伝子の特徴的配列とプリオン活性との関連。
  6. Nature 356: 577-82 (1992) Normal development and behaviour of mice lacking the neuronal cell-surface PrP protein H. Bueler, M. Fischer, Y. Lang, H. Bluethmann, H. P. Lipp, S. J. DeArmond, S. B. Prusiner, M. Aguet & C. Weissmann
    PrP遺伝子を欠くマウスが正常に発生し生存できることを示した論文。
  7. Cell 73: 1339-47 (1993) Mice devoid of PrP are resistant to scrapie. H. Bueler, A. Aguzzi, A. Sailer, R. A. Greiner, P. Autenried, M. Aguet & C. Weissmann MEDLINE文献要旨へ:
  8. Cell 77: 967-968 (1994) No propagation of prions in mice devoid of PrP. A. Sailer, H. Bueler, M. Fischer, A. Aguzzi & C. Weissmann PrPをノックアウトした(遺伝子破壊した)マウスでは病原体型PrPが増殖しないことを示す。 MEDLINE文献要旨へ:
  9. Cell 76: 117-29 (1994) Degeneration of skeletal muscle, peripheral nerves, and the central nervous system in transgenic mice overexpressing wild-type prion proteins. D. Westaway, S. J. DeArmond, J. Cayetano-Canlas, D. Groth, D. Foster, S. L. Yang, M. Torchia, G. A. Carlson & S. B. Prusiner MEDLINE文献要旨へ: 野生型PrPを大量発現したトランスジェニックマウスでは筋肉組織、末梢神経、中枢神経系の破壊が起こることを示した論文。
  10. Nature 370: 295-297 (1994) Prion protein is necessary for normal synaptic function. J. Collinge, M. A. Whittington, K. C. Sidle, C. J. Smith, M. S. Palmer, A. R. Clarke & J. G. Jefferys MEDLINE文献要旨へ: 正常型PrPが神経伝達・長期増強・記憶に関係していることを示す電気生理学的データ。
  11. Nature 370: 471-474 (1994) Cell-free formation of protease-resistant prion protein D. A. Kocisko, J. H. Come, S. A. Priola, B. Chesebro, G. J. Raymond, P. T. Lansbury & B. Caughey MEDLINE文献要旨へ: 病原型プリオンの無細胞再構成系。
  12. Science 264: 566-9 (1994) [URE3] as an altered URE2 protein: evidence for a prion analog in Saccharomyces cerevisiae R. B. Wickner 酵母の染色体外遺伝因子と知られていたURE2が酵母のプリオンであることを示す証拠。
  13. Nature 375: 698-700 (1995) Non-genetic propagation of strain-specific properties of scrapie prion protein R. A. Bessen, D. A. Kocisko, G. J. Raymond, S. Nandan, P. T. Lansbury & B. Caughey プリオンの株の違いは遺伝的に決まっているものではなく、蛋白質の立体構造の違いに起因するらしいとする論文。
  14. Science 268: 880-884 (1995) Role of the chaperone protein Hsp104 in propagation of the yeast prion-like factor [psi+]. Y. O. Chernoff, S. L. Lindquist, B. Ono, S. G. Inge-Vechtomov & S. W. Liebman 蛋白質の折り畳みに関わるシャペロンHsp104が酵母のプリオンの増殖に必要とする論文。
  15. Biochemistry 34: 4186-4192 (1995) Prion protein peptides induce alpha-helix to beta-sheet conformational transitions. J. Nguyen, M. A. Baldwin, F. E. Cohen & S. B. Prusiner プリオンのペプチドに、病原型PrPの種を入れたらαヘリックスがβシートに変化したという論文。
  16. Loss of cerebellar Purkinje cells in aged mice homozygous for a disrupted PrP gene. Nature 380: 528-531, 1996. Sakaguchi, S.; Katamine, S.; Nishida, N.; Moriuchi, R.; Shigamatsu, K.; Sugimoto, T.; Nakatani, A.; Kataoka, Y.; Houtani, T.; Shirabe,S.; Okada, H.; Hasegawa, S.; Miyamoto, T.; Noda, T. MEDLINE文献要旨へ: プリオン蛋白を欠くマウスでは、プルキンエ細胞の機能維持に欠損が生じる事を示した論文。

  17. Nature 380: 639-642, (1996) Altered circadian activity rhythms and sleep in mice devoid of prion protein. Tobler, I.; Gaus, S. E.; Deboer, T.; Ackermann, P.; Fischer, M.; Rullcke, T.; Moser, M.; Oesch, B.; McBride, P. A.; Manson, J. C.  MEDLINE文献要旨へ:
    プリオン蛋白を欠くマウスでは日周期リズム及び睡眠サイクルに異常が起こるとする論文。
  18. 「狂牛病のすべて」日経BP社刊、1996。
  19. Nature 382, 685-690 (1996) Molecular analysis of prion strain variation and the aetiology of 'new variant' CJD J Collinge, K C L Sidle, J Heads, J Ironside & A F Hill
    BSEがヒトに感染するらしいと言う証拠を示した論文。